成果转化

张连军课题组与李贵登课题组受邀在Cell Metabolism杂志发表T细胞耗竭与线粒体代谢调控评述性文章

 

       日,Cell Metabolism 杂志在线发表苏州系统医学研究所张连军课题组与李贵登课题组受邀撰写的“Mitochondrial Damage and the Road to Exhaustion”的评述性文章,系统介绍了近期发表在Nature Immunology上面关于线粒体功能异常诱导T细胞耗竭的两篇文章。

 

       

       CD8 T 细胞是体内最主要的杀伤性T 细胞亚群,在抵御细菌/病毒感染及控制肿瘤发生发展过程中起到至关重要作用。在肿瘤组织中,激活的肿瘤浸润CD8 T细胞表面表达的TCR能精确识别肿瘤细胞被MHC分子所呈递的抗原,并特异性地杀死这些肿瘤细胞。李贵登课题组前期研究建立了基于胞啃作用,快速、高效、精确筛选TCR抗原的技术平台,为筛选这些T细胞所识别的抗原以及肿瘤免疫治疗新靶点的发现提供了有力工具。而长期的肿瘤抗原刺激与肿瘤微环境因素导致了肿瘤组织中的很多CD8 T细胞处于耗竭状态,表现为免疫抑制分子上调,增殖和效应功能下降并伴随异常的代谢重编程及转录,表观遗传学改变。线粒体是细胞的能量代谢中心,线粒体的生成、融合分裂以及功能的异常与肿瘤等多种疾病发生密切相关。早期研究表明,线粒体代谢、线粒体融合分裂及线粒体ROS 等对CD8 T 细胞的增殖、发育和活化都至关重要。前期研究显示:肿瘤浸润T细胞中线粒体形态和功能明显异常,表现为线粒体嵴的数目和长度明显减少以及线粒体片段化等,张连军课题组前期发现增强CD8 T细胞的线粒体生成可作为提高肿瘤治疗效果的潜在靶点(2020, Cell Mol Immunol; 2020, Front Immunol)。但线粒体功能异常能否直接诱导T细胞耗竭仍不清楚。瑞士洛桑大学Ping-Chih Ho教授发现线粒体自噬的缺陷及线粒体氧自由基大量产生可以导致肿瘤浸润T细胞耗竭,并伴随转录及表观遗传学组的大量改变。利用体外诱导T细胞耗竭模型,美国纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心Craig Thompson教授课题组发现慢性抗原刺激可以破坏T 细胞内线粒体的氧化磷酸化能力,引起线粒体氧自由基累积进而导致细胞增殖及自我更新能力下降,并在转录层次启动耗T 细胞竭程序。另外,两个研究组都发现使用小分子化合物靶向线粒体氧化应激反应可以明显延缓线粒体氧自由基产生并提高CD8 T 细胞抗肿瘤活性。

       但慢性抗原刺激如何协同肿瘤微环境中的低氧,低糖,脂肪酸累积等因子导致线粒体的结构及功能缺陷仍需进一步研究。线粒体功能缺陷及细胞代谢重编程又是如何在表观遗传学层次锁定CD8T细胞耗竭的命运都是重要的科学问题。这些研究将为提高CD8 T细胞治疗实体瘤提供新的思路。

 

 

       张连军课题组李文辉副研究员与李贵登课题组程洪成助理研究员为文章共同第一作者, 李贵登研究员与张连军研究员为论文共同通讯作者。该评述得到国家自然科学基金委面上项目及中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目等多个项目的资助。 

 

论文链接:https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30599-4

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